Los primeros restos de ocupación en el municipio de Apetatitlán de Antonio Carvajal, datan del año 1800 a.c., cuando agricultores, incipientes fueron construyendo viviendas permanentes y elaboraron cerámica, domesticaron animales, observaron los astros y registraron los cambios de estación.
Más tarde, entre los años 1200-800 a.c., se desarrolló en esta zona la fase cultural Tlatempa, En la que el culto religioso tuvo gran auge, pues los sacerdotes construyen altares para las ceremonias religiosas, así como pequeñas plataformas y subestructuras. La cerámica alcanza un mayor desarrollo y se construyeron los canales de riego para una agricultura de mayor productividad. En esta etapa Antonio Carvajal ya contaba con población.
La colonia. De acuerdo con la administración indígena, Apetatitlán dependió de la cabecera señorial de Tizatlán, hasta 1545. A mediados del siglo XVI, fue un barrio que pertenecía a San Bartolomé Tlacaxolloc, pueblo que se despobló debido a las epidemias de viruela, quedando abandonado. Por contrapartida el barrio de Apetatitlán fue creciendo hasta convertirse en pueblo.
En el siglo XVI, los franciscanos propagaron el trazo rectangular tipo tablero de ajedrez, pero San Pablo Apetatitlán lo adoptó hasta el siglo XVIII. Por el año de 1719 se remodelaron los pueblos. En 1791, según el censo de Revillagigedo, la cabecera del partido tenía calles y plazas, bien trazadas.
El eje urbano de Apetatitlán, lo constituye lo que se llamó calle Real y más tarde, calle Nacional. Como Apetatitlán fue paso obligado para los viajeros en el camino México-Veracruz, se tuvo la necesidad de construir edificios que prestaran los servicios adecuados, como son: el mesón para viajeros, el molino de trigo que cubriera la demanda europea de harina para el pan; también se establecieron numerosos obrajes para la confección de artículos de lana, propiedad de españoles, quienes desarrollaron de paso el incipiente servicio de transporte de carretas para traslado de la carga, de artículos comerciantes.
El emporio comercial de la época estaba constituido por la venta de Apetatitlán. De estas instalaciones quedan arcaicas casonas con grandes patios, por donde entraban las recuas que venían de la sierra norte del estado de Puebla y de la capital. Este punto, representaba el centro distribuidor de Tlaxcala, en cuanto a comercio se refiere, pues ahí se surtían otros pueblos. Sus precios de plaza, eran los que determinaban las operaciones de alza y baja. Entre los productos que comerciaban, se encuentran los que venían de tierra caliente, como la panela, azúcar, arroz, café y aguardiente, introducidos por Tlaxco e intercambiados por manta, jabón sal, harina y otras mercaderías.
El antiguo camino comercial, tenía 3 rutas, conocidas de acuerdo con su recorrido: de Puebla hasta la Venta se le denominaba camino de la Venta; de este lugar a Apetatitlán, camino de Hueyoapa; y de Tlaxco a Zacatlán, camino de la Sierra. Los 3 tramos eran los que comprendían al antiguo camino comercial. Además del antiguo camino comercial, también pasaba el camino real, saliendo de la ciudad de Tlaxcala, pasando por Ixtulco, Tlatempa, San Pablo Apetatitlán, Tecolotla, márgenes del río Tequixquiatl, atravesaba el río Metecatla hasta llegar a Apizaco. El camino real Tlaxcala-Huamantla, tenía una conexión diagonal que iba por Tlaxcala, Ixtulco, Apetatitlán y seguía bordeando el valle por el río Zahuapan y Apizaco. Un camino real unía Apetatitlán con Chiautempan.
Por lo que se refiere a las haciendas agrícolas y ganaderas, éstos empezaron a tomar auge a finales del siglo XVI y se consolidaron en el XVII. Las ubicadas en Apetatitlán y Santa Ana Chiautempan eran menos extensas que los de otras regiones. En Apetatitlán aún se conservan vestigios de sus cascos entre los que encontramos Apatzingo, La Aguanaja y el Gavillero. Los obrajes se establecieron en Apetatitlán a partir del siglo XVII. Para 1779, las tres cuartas partes de trabajadores eran tejedores, y para finalizar el siglo XVIII, los obrajes producían principalmente algodón, paño y jerga.
En el año de 1779 era considerado un pueblo habitado esencialmente por indígenas y por unos cuantos españoles, negros y mestizos. Tenía aproximadamente 1,000 habitantes y era una de las cabeceras de Chiautempan. Para el año de 1784 se habla en documentos del "comercio" de Apetatitlán, ya que este fue muy importante.
La Independencia. Dentro del marco histórico de la Guerra de Independencia, y la confusión que ésta produjo dentro del territorio mexicano, poco tiempo después en el año de 1824, los ayuntamientos de Apetatitlán, Huamantla, Tlaxco, Ixtacuixtla y San Dionisio; forman una representación al Congreso pidiendo la anexión del estado de Tlaxcala al de Puebla.
La Reforma. En el año de 1849, Apetatitlán era un ayuntamiento, que contaba con dos alcaldes. En lo político y en lo judicial pertenecía al partido de Tlaxcala, uno de los tres partidos en que se dividía el territorio de Tlaxcala.
Por instrucción pública, se dictaron leyes y programas además de promover y fomentar la educación primaria, mediante el establecimiento de siete juntas bajo la supervisión del gobierno del estado. El decreto relativo a esta iniciativa de ley fue emitido por el Congreso del Constituyente Estatal, el 11 de agosto de 1857 y en él se estipulaba que Apetatitlán, se ubicaba en la quinta sección de acuerdo al artículo 3º de dicho decreto.
En esta época destaca la figura de Antonio Carvajal, militar tlaxcalteca, oriundo de Apetatitlán, quién apoyó el Plan de Ayutla. Pronunciándose en la plaza de la constitución de la ciudad de Tlaxcala, quemando los retratos de Santa Ana. El jefe político, general Joaquín de los Reyes halló por las azoteas de las casas consistoriales cuando observó a la multitud enardecida. Esta designó, como jefe de la rebelión y encargado del gobierno del territorio al Licenciado Guillermo Valle.
En 1857, el general conservador Manuel Escobar tomó la Plaza de Apetatitlán. Durante la guerra de los tres años o de Reforma, Antonio Carvajal, se batió como los bravos defendiendo el liberalismo, la Constitución y de Gobierno de Juárez. El 31 de mayo de 1858, Carvajal atacó Tlaxco. En agosto peleó en el norte de Puebla. En este año también se da un enfrentamiento entre las fuerzas liberales y el jefe Amador en Apetatitlán. En septiembre de 1858, tomó la ciudad de Tlaxcala, en donde luchó contra los conservadores. Tiempo después salió de Huamantla para librar una batalla en contra del conservador Prieto, a quien derrotó en las lomas de San Pablo Apetatitlán, ocupadas por la fuerza reaccionaria. El 21 de mayo de 1859, atacó a los conservadores de Rafael B. de la Colonia, en Apetatitlán.
Carvajal al mando de su ejército llamado "Blusas Rojas", atacó a los conservadores continuamente, estableciendo su cuartel general en la fortaleza del cerro Blanco desde donde dominaba las poblaciónes de Tlaxcala, Apetatitlán y Chiautempan.
Pese a las fatigas, persistió en luchar contra el imperio de Maximiliano y en la guerra de Intervención. En esta última se le encomendó detener al ejército conservador que al mando del General Leonardo Márquez, quién se dirigía a Puebla para apoyar al ejército francés. Para ello Carvajal ocupó el casco de la Hacienda la Trapera y un molino, en las cercanías de Atlixco, Puebla. En la madrugada del 4 de mayo de 1862, se inició la batalla derrotando a Márquez. Este triunfo hizo posible la victoria de la batalla del 5 de mayo.
El Porfiriato. En el año de 1877, ya existía en Apetatitlán una escuela y se arreglaba la calzada del barrio del Rosario. El 29 de Abril de 1879 con el Decreto No. 5 del artículo único le concede al pueblo de Apetatitlán el titulo de "Villa del Progreso", en atención a la importancia de su localidad, comercio e industria, siendo gobernador Miguel Lira y Ortega, quién mandó que se imprimiera, publicara y circulara decreto fechado el 30 de Abril de 1879.
El Club Hidalgo, para fines del siglo pasado quedó instalado en Apetatitlán, que apoyaba la reelección del General Porfirio Díaz. Aquí se nombró como delegados a la Convención Nacional en marzo de 1909, a Rosalío Cahuantzi y a Miguel A. Palma.
De 1885 a 1911, el gobernador del estado Próspero Cahuantzi, dio un impulso a la industria y a la construcción de vías férreas entre éstas el ramal de Apizaco a Puebla que en su recorrido de Tlaxcala a Chiautempan, pasaba por San Pablo Apetatitlán, con una extensión de 8 kms. Así como el ferrocarril agrícola de Nativitas. Entre las obras que se recuerdan de la administración porfirista destacan la remodelación de la calle nacional, la construcción de un kiosco en la plazuela de Galeana. En el pueblo de Belén se inauguraron los locales destinados para la escuela de niños y agencia municipal. También contaba con la fábrica de aguardiente "La Carolina", propiedad de Julia López, la cual fue fundada en el año de 1868. Así como con tres molinos de trigo.
En 1906, el gobernador Próspero Cahuantzi, informó haber contratado con la casa alemana Shoundube Naugebolur la maquinaria necesaria para proveer de alumbrado eléctrico a la ciudad de Tlaxcala, y a las poblaciónes de Apetatitlán y Chiautempan. También se terminó el canal que iba del puente de Apetatitlán al punto llamado "El Riachuelo" y se levanto una escuela para niños. El crecimiento de Apetatitlán en está época fue fomentado por las industrias que se desarrollaron, como la de textiles, de jabón, almidón, zapatos de piel, aguardiente, etc.
Siendo gobernador del estado de Tlaxcala, Luciano Huerta Sánchez, el 4 de mayo de 1971 se ordenó mediante el decreto número 133, que el Municipio de Apetatitlán se denominará a partir de esa fecha "Municipio Antonio Carvajal", en memoria y reconocimiento al caudillo liberal tlaxcalteca oriundo de Apetatitlán que prestó eminentes servicios en la guerra de reforma y en la intervención francesa. De acuerdo al artículo segundo, el Municipio conservó su extensión y limites y la cabecera conservará su nombre de Villa de Apetatitlán. En el artículo tercero se decretó que para el 4 de mayo, la diputación permanente del Congreso del Estado, celebraría una sesión pública y extraordinaria a las 12 horas, en el lugar señalado, con asistencia del Ejecutivo y del Poder Judicial, para dar a conocer este acontecimiento y conmemorar el triunfo de las armas de la Nación en Atlixco, Puebla, al mando del General Antonio Carvajal en contra de las fuerzas francesas.
El viernes 4 de abril de 1986, por medio del Diario Oficial de la Federación se publicó el decreto por el que se declara zona de monumentos históricos a la población de San Pablo Apetatitlán, siendo Miguel de la Madrid Hurtado, presidente de la República.